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    公开号:WO1986007360A1
    申请号:PCT/CH1986/000079
    申请日:1986-06-04
    公开日:1986-12-18
    发明作者:Angelo Storni
    申请人:Ciba-Geigy Ag；
    IPC主号:C07D277-00
    专利说明:
    [0001] Substituierte Thiazolidinylether
    [0002] Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Thiazolidinylether mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, deren Stereoisomere, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Stoffe, sowie pharmazeutische Präparate, welche diese Stoffe enthalten, und die Verwendung dieser Stoffe und sie enthaltender Präparate.
    [0003] Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
    [0004]
    [0005] 1 2 worin eines der Symbole R und R einen in der 2,3-Stellung unge¬ sättigten Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen
    [0006] 3 und das andere einen solchen Rest oder Niederalkyl bedeuten, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen und R einen trisubstituierten Silylrest bedeutet, wobei die Substituenten des Silylrestes R gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff¬ reste sind. In den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält ein in der
    [0007] 1 2
    [0008] 2,3-Stellung ungesättigter Rest R und/oder R mit 3 oder 4 Kohlen- stoffatomen eine Doppel- oder Dreifachbindung und stellt z.B. entsprechendes Niederalkenyl, wie Allyl, 1- oder 2-Methylallyl, oder entsprechendes Niederalkinyl, z.B. 2-Propinyl, dar.
    [0009] Die drei gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste des Silylrestes R sind unabhängig voneinander in erster Linie ali- phatische Reste wie Alkyl oder Alkenyl, insbesondere Niederalkyl oder Niederalkenyl, Arylreste wie insbesondere Phenyl oder arali- phatische Reste wie Phenylalkyl, insbesondere Phenylniederalkyl. Als Substituenten dieser Reste kommen veretherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy oder Halogen, und als Substituenten von Arylresten weiter auch Niederalkylgruppen in Frage.
    [0010] Die verwendeten allgemeinen Definitionen besitzen im Rahmen der vorliegenden Erfindung die folgenden Bedeutungen:
    [0011] Die Bezeichnung "nieder", die vorstehend und nachfolgend in Ver¬ bindung mit organischen Resten bzw. Verbindungen verwendet wird, definiert, wenn nicht abweichend angegeben, solche mit bis zu und einschliesslich 7, vorzugsweise bis zu und einschliesslich 4 und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
    [0012] Niederalkyl enthält 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet z.B. Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Butyl oder Methyl.
    [0013] Niederalkenyl als Bestandteil des Restes R enthält 2 bis 7 Kohlen¬ stoffatome, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet z.B. Vinyl, Allyl oder 1- oder 2-Methylallyl.
    [0014] Aryl bedeutet einen carbocyclischen aromatischen Rest, vorzugsweise Phenyl. Phenylniederalkyl bedeutet vorzugsweise Benzyl, 1- oder 2-Phenyl- ethyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl oder 1-, 2-, 3- oder 4-Phenyl- butyl.
    [0015] Verethertes Hydroxy bedeutet vorzugsweise Niederalkoxy oder Benzyl- oxy.
    [0016] Niederalkoxy enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist z.B. Methoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy oder Ethoxy.
    [0017] Vereβtertes Hydroxy ist mit einer organischen oder anorganischen Säure verestertes Hydroxy, wie mit einer Halogenwasserstoffsäure oder einer Aryl- oder Alkansulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure verestertes Hydroxy, und bedeutet insbesondere Halogen.
    [0018] Halogen bedeutet Chlor, Brom, Fluor oder Iod.
    [0019] 3 Die Verbindungen der Formel I können, wenn R Wasserstoff bedeutet, * z.B. als reine Enantiomere oder deren Gemische, insbesondere als race isches Gemisch vorliegen. Erhöht sich die Anzahl der optisch aktiven Zentren, z.B. wenn Rd verschieden von Wasserstoff ist, so können Verbindungen der Formel I ausser als reine Enantiomere auch als diasteromerenreine Racemate oder als Gemische unterschiedlicher
    [0020] Diastereomerer vorliegen.
    [0021] Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere tumorhemmende Wirksam¬ keit. Diese kann im Tierversuch festgestellt werden, z.B. bei oraler oder parenteraler, wie intraperitonealer oder subcutaner Verab¬ reichung von Dosen zwischen 10 und 250 mg/kg am Ehrlich Karzinom der Maus (Transplantat: 1 x 10 Zellen (Ascites) i.p. an weibliche Mäuse NMRI), am Walker Karzinosarkom 256 der Ratte (Transplantat: 0,5 ml einer Suspension von soliden Tumoren in Hanks'-Lösung s.c. oder i.m. an männlichen Ratten (Wistar)), am transplantablen Mamma-Adeno- karzinom R 3230 AC der Ratte (Transplantat: 0,5 ml einer Suspension von soliden Tumoren in Hanks*-Lösung s.c. oder i.m. an weiblichen Ratten (Fischer)), und besonders am durch 7,12-Dimethylbenz[aJ- anthracen (DMBA) induzierten Mammakarzinom der Ratte (induziert durch p.o. Verabreichung von 15 mg DMBA in 1 ml Sesa öl an 50 Tage alte weibliche Ratten (Sprague Dawley), wobei multiple Tumoren nach 6 bis 8 Wochen festgestellt werden können).
    [0022] Besonders hervorzuheben ist, dass die tumorhemmende Wirkung auch nach Applikationsende noch lange andauert. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine starke Depotwirkung auf.
    [0023] Im Vergleich zur starken Antitumor-Wirksamkeit sind die Toxizität und die Nebenwirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen gering bis m ssig (einmalige, maximal tolerierte Dosis: intraperitoneal oder oral zwischen 1250 mg kg und grösser als 2500 mg/kg) , so dass sie als solche oder insbesondere in Form von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von neoplastischen Krankheiten bei Warmblütern durch enterale, insbesondere orale, oder parenterale Verabreichung von therapeutisch wirksamen Dosen, insbesondere zur Behandlung des Mammakarzinoms, Verwendung finden können.
    [0024] Die Erfindung betrifft insbesondere solche Verbindungen der allge-
    [0025] 1 2 meinen Formel I, worin einer der Reste R oder R in 2,3-Stellung ungesättigtes Niederalkenyl oder Niederalkinyl mit 3 oder 4 Kohlen¬ stoffatomen und der andere einen solchen Rest oder Niederalkyl
    [0026] 3 4 bedeuten, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen und R einen trisubstituierten Silylrest bedeutet, dessen
    [0027] Substituenten unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes
    [0028] Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder Phenylniederalkyl sind.
    [0029] Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel I, worin
    [0030] • i 2 einer der Reste R oder R in 2,3-Stellung ungesättigtes Nieder¬ alkenyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie Allyl, 1- oder 2-Methyl- allyl, oder in 2,3-Stellung ungesättigtes Niederalkinyl mit 3 oder
    [0031] 4 Kohlenstoffatomen, wie 2-Propinyl, und der andere einen solchen
    [0032] 3 Rest oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R 4 und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen und
    [0033] R einen trisubstituierten Silylrest bedeutet, dessen Substituenten unabhängig voneinander Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder
    [0034] Phenylniederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit verethertem oder verestertem Hydroxy oder im Falle von Phenyl auch mit Niederalkyl, sind.
    [0035] Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel I, worin R
    [0036] 2 oder R Allyl, 1- oder 2-Methylallyl oder 2-Propinyl und der jeweils
    [0037] 1 2 andere Rest R oder R ebenfalls einen dieser Reste oder vorzugs-
    [0038] 3 4 weise Methyl bedeuten, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen und R einen trisubstituierten Silylrest bedeutet, dessen Substituenten unabhängig voneinander drei Reste ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl, Phenylnieder¬ alkyl oder Halogenmethyl sind.
    [0039] Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, worin R
    [0040] 2 1 2
    [0041] 2-Methylallyl und R Methyl oder R Methyl und R Allyl darstellen, "
    [0042] 3 4
    [0043] R Methyl oder Wasserstoff und R Wasserstoff bedeuten und R einen trisubstituierten Silylrest bedeutet, dessen Substituenten drei gleiche oder ungleiche Niederalkylgruppen, drei gleiche Phenyl- niederalkylgruppen, oder eine oder zwei gleiche Niederalkylgruppen und zusätzlich eine Niederalkenyl- oder Halogenmethylgruppe oder zwei Phenylgruppen sind.
    [0044] Die Erfindung betrifft ganz besonders Verbindungen der Formel I,
    [0045] 1 2 1 2 worin R 2-Methylallyl und R Methyl oder R Methyl und R Allyl
    [0046] 3 4 darstellen, R Methyl oder Wasserstoff und R Wasserstoff bedeuten und R einen trisubstituierten Silylrest bedeutet, dessen Substi¬ tuenten drei gleiche oder ungleiche C.-C,-Niederalkylgruppen, drei gleiche Phenyl-C--C,-Niederalkylgruppen, oder eine oder zwei gleiche C--C,-Niederalkylgruppen und zusätzlich eine C„-C,-Niederalkenyl- gruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine C.-C--Niederalkylgruppe oder zwei Phenylgruppen sind. Die Erfindung betrifft im einzelnen Verbindungen der Formel I, worin
    [0047] R1 2-Methylallyl und R2 Methyl oder R1 Methyl und R2 Allyl dar-
    [0048] 3 4 stellen, R Methyl oder Wasserstoff und R Wasserstoff bedeuten und
    [0049] R einen trisubstituierten Silylrest bedeutet, dessen Substituenten drei gleiche oder ungleiche C.-C.-Niederalkylgruppen, drei gleiche Phenyl-Cj-C^-Niederalkylgruppen, zwei gleiche C.-C,-Niederalkyl¬ gruppen zusammen mit einer C.-C7-Niederalkylgrupρe, oder eine C..- C,-Niederalkylgruppe zusammen mit zwei Phenylgruppen sind.
    [0050] Die Erfindung betrifft in herausragender Weise Verbindungen der
    [0051] 1 2 1 2
    [0052] Formel I, worin R 2-Methylallyl und R Methyl oder R Methyl und R
    [0053] 3 4 *
    [0054] Allyl darstellen, R Methyl oder Wasserstoff und R Wasserstoff bedeuten und R für die Gruppen tert.-Butyldimethylsilyl, Triiso- propylsilyl, Tri-n-butylsilyl, Tribenzylsilyl, Dimethyl-2-(2,3-di- methyl)-butylsilyl, Dimethylphenylsilyl oder tert.-Butyldiphenyl- silyl steht.
    [0055] Ganz besonders betrifft die Erfindung die in den Beispielen ge¬ nannten Verbindungen, ihre reinen Enantiomeren und gegebenenfalls ihre reinen Diastereomeren in racemischer oder enantiomerenreiner Form.
    [0056] Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann man sie herstellen, indem man eine Verbindung der Formel
    [0057]
    [0058] 1 2 3 worin R , R und R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen
    [0059] 4 haben, X ein Sauerstoffatom oder den Rest -OY zusammen mit R bedeutet und Y Wasserstoff oder einen Rest aliphatischen Charakters darstellt, mit einem den Rest R einführenden Reagens behandelt und, wenn erwünscht, gegebenenfalls vorhandene Isomerengemlsche in die einzelnen Isomeren auftrennt.
    [0060] Für den Fall, dass X ein Sauerstoffatom bedeutet, handelt es sich bei dem Ausgangsmaterial der Formel II um entsprechende 2-substi¬ tuierte Thiazolidin-4,5-dione. Ein in solche Verbindungen der Formel II den Rest R einführendes Reagens ist eine Verbindung H-R (III), worin R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat. Da bei dieser Umsetzung der Wasserstoff der Verbindung der Formel III
    [0061] 4 im verfahrensgemässen Endstoff der Formel I als R angelagert ist, sind auf diese Weise nur Verbindungen der Formel I erhältlich, in
    [0062] 4 1 2 3 denen R Wasserstoff bedeutet, während R , R , R und R alle für
    [0063] Verbindungen der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen aufweisen können.
    [0064] Silane der Formel III können auf bekannte Weise unmittelbar oder in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren, wie von Edelmetallkomplexen, z.B. Phosphin-Halogen-Platinmetall-Verbindungen, z.B. Tris(tri- phenylphosphin)chlor-rhodium(I), mit Carbonylverbindungen der Formel II umgesetzt werden.
    [0065] Silane der Formel III sind bekannt oder können analog zu bekannten erhalten werden. Entsprechende 2-substituierte Thiazolidin-4,5-dione der Formel II sind neu, können aber nach bekannten Verfahren erhalten werden, z.B. indem man vorgeht wie bei der Herstellung der entsprechenden 5-Hydroxyverbindungen (siehe z.B. DE-OS 2 405 395), beim Ringschluss zum zweiten Thiazolidinsystem aber eine höher oxidierte, zwei Kohlenstoffatome liefernde Ringschlusskomponente verwendet, wie insbesondere Oxalylchlorid.
    [0066] 4 Für den Fall, dass X den Rest -OY sowie R und Y Wasserstoff bedeuten, handelt es sich bei den Ausgangsmaterialien der Formel II um Hydroxyverbindungen, die zum Stand der Technik zählen oder analog dazu herstellbar sind (z.B. DE-OS 2 405 395). Ein in solche Verbindungen der Formel II den Rest R einführendes Reagens ist eine die Gruppe R enthaltende Verbindung, die nach dem Stand der Technik zur Silylierung von Hydroxyverbindungen geeignet ist. Darunter fallen z.B. reaktive veresterte Silanole R-Z der Formel IV, worin Z mit einer anorganischen oder organischen Säure verestertes Hydroxy bedeutet. Als anorganische Säuren sind z.B. Halogenwasserstoffsäuren, aber auch Oxosäuren wie Schwefelsäure geeignet. Als organische Säuren kommen vor allem Aryl- oder Alkan¬ sulfonsäuren in Betracht, insbesondere auch halogenierte Sulfon¬ säuren, wie z.B. p-Toluol- oder p-Bromphenylsulfonsäure oder Methan¬ oder Trifluormethansulfonsäure. Insbesondere bedeutet eine Gruppe Z z.B. Halogen wie Chlor, Brom oder Iod.
    [0067] Ferner fallen darunter Verbindungen, die eine Silylgruppe R, vorwiegend an ein Heteroatom, wie Sauerstoff oder insbesondere Stickstoff, gebunden'tragen und ihre Silylierungseigenschaften unter anderem dadurch gewinnen, dass sie das Reaktionsgleichgewicht z.B. durch Bildung gasförmiger Stoffe oder durch Bildung von im Re¬ aktionsmedium unlöslichen Stoffen in Richtung auf die Silylether verschieben, z.B. Disilazane oder silylierte Acetamide, Harnstoffe, Imidazole, sekundäre Amine oder Sulfonamide. Auch Kombinationen von Reagentien untereinander sind im Einzelfall geeignet, wie beispiels¬ weise die Verwendung von Disilazan/Ηalogensilan im Verhältnis 1:1.
    [0068] Die Umsetzungen werden üblicherweise in inerten Lösungsmitteln, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, Ethern, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, Niederalkylcarbonitrilen, z.B. Acetonitril, oder Carbonsaureamiden, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, und gegebenenfalls in Anwesenheit von organischen Basen und/oder geeigneten Katalysatoren durchgeführt. Als Basen kommen heterocyclische oder acyclische tertiäre Amine in Betracht, wie z.B. Imidazol, Pyridin, Lutidin, Diisopropylethylamin oder Triethylamin. Geeignete Katalysatoren sind z.B. Ammoniumsulfat oder Trimethylchlorsilan. Wenn Y ein Rest aliphatischen Charakters ist, sind die Ausgangs¬ stoffe der Formel II Ether, die aus den zugrundeliegenden Alkoholen durch Alkylierung auf bekannte Weise zugänglich sind. Ein Rest Y aliphatischen Charakters ist ein Niederalkyl- oder ein substi¬ tuierter Niederalkylrest, wie ein Phenylniederalkylrest, z.B. Benzyl.
    [0069] In solche Heterocyclyl-niederalkylether der Formel II den Rest R einführende Reagentien sind insbesondere Verbindungen der Formel R-Hal, worin Hai Chlor, Brom oder Iod bedeutet. Brom- oder insbe¬ sondere Iodsilane können unmittelbar verwendet werden oder auch in situ erzeugt werden, indem man z.B. eine entsprechende Chlorver¬ bindung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetalliodid (-bromid), wie Lithiumiodid (-bromid), Natriumiodid (-bromid) oder Magnesiumbromid .umsetzt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzungen sind aprotische Lösungsmittel geeignet, wie z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, Niederalkylcarbo- nitrile, wie Acetonitril, oder Carbonsäureamide, wie Dimethyl¬ formamid.
    [0070] Die vorstehenden Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, z.B. in Abwesenheit, vorteilhafterweise jedoch in Anwesenheit eines ge¬ eigneten inerten Lösungsmittels, sowie gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators und/oder einer Base und üblicherweise unter milden Reaktionsbedingungen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa -10UC und etwa 100"C, insbesondere bei Raumtemperatur oder schwach erhöhten Temperaturen bis etwa 50°C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
    [0071] Die Wahl der Reaktionsbedingungen im einzelnen ist wegen des umfassenden Standes der Technik für den Fachmann in all diesen Fällen unproblematisch. Gemische von Isomeren können in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden, Diastereomerengemische- u.a. mittels physikalischer Auf¬ trennung, z.B. fraktionierter Kristallisation oder Destillation, oder Chromatographie, u.a. Hochdruckflüssigkeitschromatographie, und Enantiomerengemische u.a. unter Verwendung chiraler makromolekularer Träger, an denen Enantiomerentrennungen mit chromatographischen Methoden durchgeführt werden können.
    [0072] Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktions¬ bedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebe¬ nenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
    [0073] Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemäs- sen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
    [0074] Die Erfindung betrifft auch die neuen Ausgangsverbindungen der
    [0075] 1 2 3 Formel II, d.h. diejenigen worin R , R und R die unter Formel '. angegebenen Bedeutungen haben und X ein Sauerstoffatom bedeutet.
    [0076] Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche zumindest eine Verbindung der Formel I enthalten, sowie Verfahren zu deren Herstellung. Diese pharmazeutischen Präparate sind zur enteralen, z.B. oralen oder rektalen, oder parenteralen Verabrei¬ chung geeignet und enthalten den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem entsprechenden pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial.
    [0077] Die neuen pharmazeutischen Präparate sind beispielsweise solche in Dosiseinheitsform, beispielsweise orale Präparate, wie Dragees, Tabletten, Lacktabletten oder Kapseln, rektale Präparate, wie Suppositorien, oder parenterale Präparate, üblicherweise Ampullen oder Vials. Orale Präparate enthalten etwa zwischen 10 und 80 Gew.-/. des Wirkstoffs, nicht wässrige Injektionslösungen etwa zwischen 0,5 und 10, vorzugsweise etwa zwischen 0,5 und 5 % (g/100 ml).
    [0078] Die oral anwendbaren pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, wie durch übliche Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. So können die' Wirkstoffe mit festen Trägerstoffen gemischt werden, eine entstehende Mischung kann granuliert werden, und die Mischung oder das Granulat kann, gewünschten- oder nötigen¬ falls nach Zugabe geeigneter Hilfsmittel, zu Tabletten oder Dragee¬ kernen verarbeitet werden.
    [0079] Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tri-calciuraphosphat oder Calcium- hydrogenphosphat, Bindemittel, wie Stärkekleister auf der Basis z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Methyl- cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydrόxypropylcellulose, und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Spreng¬ mittel, wie die genannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat oder niedermolekulare Carboxymethylcellu- lose. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmier¬ mittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol.
    [0080] Drageekerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft- resistenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und oder Titandioxid enthal¬ ten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder wässrige Dispersionen von Ethyla- crylat Methylraethacrylat-Copolymeren verwendet. Zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen verwendet man Lösungen von geeigne¬ ten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxy- propylmethylcellulosephthalat, oder wässrige Dispersionen von z.B. Methacrylsäure Methylacrylat-Copolymeren. Den Tabletten oder Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffe beigefügt werden.
    [0081] Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff als Pulver oder Granulat, z.B. im Gemisch mit Füll¬ stoffen, wie Cellulose oder Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und oder Schmiermitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und erforderlichenfalls übliche Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt .sein können.
    [0082] Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Supposi- torien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrund asse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Glycerinester, Paraf¬ finkohlenwasserstoffe, Polethylenglykole oder höhere Alkanole oder Mischungen davon. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln ver¬ wendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmasse kommen z.B. flüssige Triglyce- ride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe zusammen mit Suspensionsstabilisatoren, wie Wachsen und anderen Quellmitteln in Frage.
    [0083] Zur parenteralen Verabreichung durch Injektion bzw. Infusion eignen sich z.B. Suspensionen des Wirkstoffes, wie ölige Injektionssuspen¬ sionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat, oder Triglyceride verwendet. Die folgenden Beispiele sollen die vorstehend beschriebene Erfindung illustrieren, ohne deren Umfang in irgendeiner Weise zu beschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
    [0084] Beispiel 1: Zu einer eisgekühlten Suspension von 32,8 g (0,10 Mol) 5-Hydroxy-3-methyl-2-l[5-methyl-3-(2-methylallyl)-4-oxo-2-thia- zolidinyliden]-hydrazono]-4-thiazolidinon in 300 ml Methylenchlorid gibt man unter Stickstoffatmosphäre 22,6 g (0,15 Mol) tert.-Butyl- dimethyl-chlorsilan und lässt während einer Stunde eine Lösung von 10,2 g (0,15 Mol) Imidazol in 100 ml Methylenchlorid zutropfen. Man rührt noch eine Stunde im Eisbad und danach zwei Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung versetzt man mit 800 ml Petrolether und schüttelt zweimal mit je 1000 ml Wasser aus. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Als Rückstand verbleibt der [3-Methyl-2-[ [5-methyl- 3-(2-methylallyl)-4-oxo-2-thlazolidinyliden]-hydrazono]-4-oxo- 5-thiazolidinyl]-tert.-bufyl-dimethyl-silylether, der aus Methylen¬ chlorid-Hexan umkristallisiert wird, Smp. 130-130,5°. Das erhaltene Produkt ist offensichtlich ein Diastereomerengemisch, da bei gleicher Arbeitsweise auch Chargen eines anderen Diastereomeren- gemisches mit einem Smp. von 122-123" erhalten werden. Die beiden Chargen zeichnen sich aber durch Uebereinstimmung in entscheidenden kennzeichnenden Parametern aus:
    [0085] Elementaranalyse, Angaben in Prozent in der Reihenfolge berechnet/ gefunden; C: 48,84/48,94; H: 6,83/6,85; N 12,66/12,66.
    [0086] IR (in Methylenchlorid), Angaben in cm , Banden u.a. bei 1740 (s),
    [0087] 1615 (ss), 1380 (m) , 1110 (m) und 850 (m).
    [0088] NMR (in Deuterochloroform), Angaben in ppm, bezogen auf Tetra- methylsilan bei 6 ~ 0; 0,25 (s, 6H); 1,05 (s, 9H); 1,75 (d, 3H) ;
    [0089] 1,87 (s, 3H); 3,37 (s, 3H) ; 4,13 (q, 1H) ; 4,45 (s, 2H); 5,01 (s, 2H) und 5,85 (s, 1H) . Beispiel 2: Analog Beispiel 1 werden hergestellt:
    [0090] [3-Methyl-2-[[5-methyl-3-(2-methylallyl)-4-oxo-2-thiazolidinyliden]- hydrazono]-4-oxo-5-thiazolidinyl]-tri-n-butyl-silylether,
    [0091] Smp. 56-58°; ausgehend von 32,8 g (0,10 Mol) 5-Hydroxy-3-methyl-2-
    [0092] [[5-methyl-3-(2-methylallyl)-4-oxo-2-thiazolidinyliden]-hydrazono]-
    [0093] 4-thiazolidinon, 25,85 g (0,11 Mol) Tri-n-butyl-chlorsilan und
    [0094] 74,9 g Imidazol in 300 ml Methylenchlorid.
    [0095] [3-Methyl-2-[[5-methyl-3-(2-methylallyl)-4-oxo-2-thiazolidinyliden]- hydrazono]-4-oxo-5-thiazolidinyl]-triisopropyl-silylether,
    [0096] Smp. 91-98°; ausgehend von 32,8 g (0,10 Mol) 5-Hydroxy-3-methyl-2-
    [0097] [[5-methyl-3-(2-methylallyl)-4-oxo-2-thiazolidinyliden]-hydrazono]-
    [0098] 4-thiazolidinon, 21,2 g (0,11 Mol) Triisopropyl-chlorsilan und.
    [0099] 14,2 g (0,11 Mol) Diisopropylethylamin in 400 ml Methylenchlorid.
    [0100] [3-Methyl-2-[[5-methyl-3-(2-methylallyl)-4-oxo-2-thiazolidinyliden]- hydrazono]-4-oxo-5-thiazolidinyl]-dimethyl-2-(2,3-dimethyl)-butyl- silylether; Smp. 85,5-88°; ausgehend von 6,57 g (0,02 Mol) 5-Hydroxy-3-methyl-2-[ [5-methyl-3-(2-methylallyl)4-oxo-2- thiazolidinyliden]-hydrazono]-4-thiazolidinon, 4,64 g (0,026 Mol) Dimethyl-2-(2,3-dimethyl)-butyl-chlorsilan und 1,77 g (0,026 Mol) Imidazol in 20 ml Dimethylformamid.
    [0101] [3-Allyl-2-[(3-methyl-4-oxo-2-thiazolidinyliden)-hydrazono]-4-oxo-5- thiazolidinyl]-tert.-butyl-dimethyl-silylether; Smp. 130-131°; ausgehend von 30,0 g (0,10 Mol) 3-Allyl-5-hydroxy-2-[(3-methyl-4- oxo-2-thiazolidinyliden)-hydrazono]-4-thiazolidinon, 19,6 g (0,13 Mol) tert.-Butyl-dimethylchlorsilan und 8,9 g (0,13 Mol) Imidazol in 80 ml Dimethylformamid.
    [0102] [3-Allyl-2-[(3-methyl-4-oxo-2-thiazolidinyliden)-hydrazono]-4-oxo- 5-thiazolidinyl]-dimethyl-ρhenyl-silylether, Smp. 125-126°; aus¬ gehend von 30,0 g (0,10 Mol) 3-Allyl-5-hydroxy-2-[(3-methyl-4-oxo- - 2-thiazolidinyliden)-hydrazono]-4-thiazolidinon, 19,6 g (0,115 Mol) Dimethyl-phenyl-chlorsilan und 7,0 g (0,115 Mol) Imidazol in 60 ml Dimethylformamid. [3-Allyl-2-[(3-raethyl-4-oxo-2-thiazolidinyliden)-hydrazono]-4-oxo- 5-thiazolidinyl]-tert.-butyl-diphenyl-silylether, Smp. 191-192°; ausgehend von 3,0 g (0,01 Mol) 3-Allyl-5-hydroxy-2-[(3-methyl-4-oxo- 2-thiazolidinyliden]-hydrazono]-4-thiazolidinon, 3,57 g (0,013 Mol) tert.-Butyl-diphenyl-chlorsilan und 0,88 g (0,013 Mol) Imidazol in 10 ml Dimethylformamid.
    [0103] [3-Allyl-2-[(3-methyl-4-oxo-2-thiazolidinyliden)-hydrazono]-4-oxo-5- thiazolidinyliden)-hydrazono]-4-oxo-5-thiazolidinyl]-triisopropyl- silylether, Smp. 106-107°; ausgehend von 30,0 g (0,10 Mol) 3-Allyl- 5-hydroxy-2-[(3-methyl-4-oxo-2-thiazolidinyliden]-hydrazono]-4- thiazolidinon, 25,1 g (0,13 Mol) Triisopropyl-chlorsilan und 8,8 g (0,13 Mol) Imidazol in 70 ml Dimethylformamid.
    [0104] [3-Allyl-2-[(3-methyl-4-oxo-2-thiazolidinyliden)-hydrazono]-4-oxo- 5-thiazolidinyl]-trl-n-butyl-silylether, Smp. 102-103°; ausgehend von 30,0 g (0,10 Mol) 3-Allyl-5-hydroxy-2-[(3-methyl-4-oxo-2-thia- zolidinyliden)-hydrazono]-4-thiazolidinon, 30,5 g (0,13 Mol) Tri-n-butyl-chlorsilan und 8,8 g (0,13 Mol) Imidazol in 75 ml Dimethylformamid.
    [0105] [3-Methyl-2-[[5-methyl-3-(2-methylallyl)-4-oxo-2-thiazolidinyl- iden]-hydrazono]-4-oxo-5-thiazolidinyl]-tribenzylsilylether.
    [0106] [3-Methyl-2-[[5-methyl-3-(2-methylallyl)-4-oxo-2-thiazolidinyl- iden]-hydrazono]-4-oxo-5-thiazolidinyl]-tert.-butyl-diphenylsilyl- ether.
    [0107] [3-Allyl-2-[(3-methyl-4-oxo-2-thiazolidinyliden)-hydrazono]-4-oxo-5- thiazolidinyl]-tribenzylsilylether.
    [0108] Beispiel 3: 2,72 g (0,01 Mol) 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thia- zolidindion-2-(4-methyl-3-thiosemicarbazon) und 3,9 ml (3 g; 0,023 Mol) Diisopropylethylamin werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren bei -30 bis -40° mit einer Lösung von 0,94 ml (1,4 g; 0,021 Mol) Oxalylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Anschliessend lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und während 8 Stunden bei dieser Temperatur weiterrühren. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Methylenchlorid und schüttelt mit verdünnter Salzsäure und Wasser aus. Die Methylen¬ chloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand verbleibt das rohe 3-Methyl-2-[[5-methyl-3-(2-methyl- allyl)-4-oxo-2-thiazolidinyliden]-hydrazono]-thiazolidin-4,5-dion, das aus Essigester umkristallisiert wird, Smp. 204-211°.
    [0109] Beispiel 4: Lacktabletten, enthaltend 300 mg der Verbindung des Beispiels 1 können wie folgt hergestellt werden:
    [0110] Zusammenstellung für 10 000 Tabletten
    [0111] .[3-Methyl-2-[[5-methyl-3-(2-methylallyl)-4-oxo-2-thia- zolidinyliden]-hydrazonoJ-4-OXO-5-thiazolidinyl]- tert.-butyl-dimethyl-silylether 3'000,0 g
    [0112] Maisstärke 680,0 g
    [0113] Kolloidale Kieselsäure 200,0 *g
    [0114] Magnesiumstearat 20,0 g
    [0115] Stearinsäure 50,0 g
    [0116] Natriumcarboxymethylstärke 250,0 g
    [0117] Wasser q.s.
    [0118] Ein Gemisch des Wirkstoffes, 50 g Maisstärke und der kolloidalen Kieselsäure wird mit einem Stärkekleister aus 250 g Maisstärke und 2,2 kg entmineralisiertem Wasser zu einer feuchten Masse ver¬ arbeitet. Diese wird durch ein Sieb von 3 mm Maschenweite getrieben und bei 45° während 30 Minuten im Wirbelschichttrockner getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite gedrückt, mit einer zum voraus gesiebten Mischung (1 mm Sieb) von 330 g Maisstärke, des Magnesiumstearats, der Stearinsäure und der Natriumcarboxymethylstärke gemischt und zu schwach gewölbten Tabletten verpresst. Die Presslinge werden in einem Dragierkessel von 45 cm Durchmesser mit einer Lösung von 20 g Schellack und 40 g Hydroxypropyl-methyl- cellulose (niedere Viskosität) in 110 g Methanol und 1350 g Methylenchlorid durch gleichmässiges Aufsprühen während 30 Minuten überzogen; dabei wird durch gleichzeitiges Einblasen von Luft von 60° getrocknet.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    1 2 worin eines der Symbole R und R einen in der 2,3-Stellung unge¬ sättigten Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatαmen
    3 und das andere einen solchen Rest oder Niederalkyl bedeuten, R und
    4 R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen und R einen trisubstituierten Silylrest bedeutet, wobei Substituenten des Silylrestes R gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste sind.
    2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin einer der
    1 2 Reste R oder R in 2,3-Stellung ungesättigtes Niederalkenyl oder
    Niederalkinyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und der andere einen
    3 4 solchen Rest oder Niederalkyl bedeuten, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen und R einen tri¬ substituierten Silylrest bedeutet, dessen Substituenten unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Nieder¬ alkenyl, Aryl oder Phenylniederalkyl sind.
    3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin einer der
    1 2 Reste R oder R Allyl, 1- oder 2-Methylallyl oder 2-Proρinyl und der andere einen solchen Rest oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlen-
    3 4 stoffatomen bedeuten, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen und R einen trisubstituierten Silylrest bedeutet, dessen Substituenten unabhängig voneinander Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder Phenylniederalkyl, gegebenenfalls substi¬ tuiert mit verethertem oder verestertem Hydroxy oder im Falle von Phenyl auch mit Niederalkyl, sind. 1 2
    4. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R oder R
    Allyl, 1- oder 2-Methylallyl oder 2-Propinyl und der jeweils andere
    1 2 Rest R oder R ebenfalls einen dieser Reste oder Methyl bedeuten,
    3 4 R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen und R einen trisubstituierten Silylrest bedeutet, dessen Substi¬ tuenten unabhängig voneinander drei Reste ausgewählt aus Nieder¬ alkyl, Niederalkenyl, Phenyl, Phenylniederalkyl oder Halogenmethyl sind.
    5. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R 2-Methyl-
    2 1 2 3 allyl und R Methyl oder R Methyl und R Allyl darstellen, R
    4 Methyl oder Wasserstoff und R Wasserstoff bedeuten und R einen trisubstituierten Silylrest bedeutet, dessen Substituenten drei gleiche oder ungleiche Niederalkylgruppen, drei gleiche Phenyl-
    .niederalkylgruppen, oder eine oder zwei gleiche Niederalkylgruppen und zusätzlich eine Niederalkenyl- oder Halogenmethylgruppe oder zwei Phenylgruppen sind.
    6. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R 2-Methyl-
    2 1 2 allyl und R Methyl oder R Methyl und R Allyl darstellen, R
    4 Methyl oder Wasserstoff und R Wasserstoff bedeuten und R einen trisubstituierten Silylrest bedeutet, dessen Substituenten drei gleiche oder ungleiche C.-C,-Niederalkylgruppen, drei gleiche
    Phenyl-C.-C,-Niederalkylgruppen, oder eine oder zwei gleiche C,-C,-
    Niederalkylgruppen und zusätzlich eine C~-C,-Niederalkenylgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine C.-C.-Nlederalkylgruρρe oder zwei
    Phenylgruppen sind.
    7. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R 2-Methyl-
    2 1 2 3 allyl und R Methyl oder R Methyl und R Allyl darstellen, R
    4 Methyl oder Wasserstoff und R Wasserstoff bedeuten und R einen trisubstituierten Silylrest bedeutet, dessen Substituenten drei gleiche oder ungleiche C.-C.-Niederalkylgruppen, drei gleiche Phenyl-C.-C_-Niederalkylgruppen, zwei gleiche C.-C,-Niederalkyl¬ gruppen zusammen mit einer C,-C,-Niederalkylgruppe, oder eine C.- C,-Niederalkylgruppe zusammen mit zwei Phenylgruppen sind.
    8. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R 2-Methyl-
    2 1 2 3 allyl und R Methyl oder R Methyl und R Allyl darstellen, R
    4 Methyl oder Wasserstoff und R Wasserstoff bedeuten und R für die
    Gruppen tert.-Butyldimethylsilyl, Triisopropylsilyl, Tri-n-butyl- silyl, Tribenzylsilyl, Dimethyl-2-(2,3-dimethyl)butylsilyl,
    Dirnethylphenylsilyl oder tert.-Butyldiphenylsilyl steht.
    9. [3-Methyl-2-[[5-methyl-3-(2-methylallyl)-4-oxo-2-thiazolidinyl- iden]-hydrazono]-4-oxo-5-thiazolidinyl]-tri-n-butyl-silylether.
    10. [3-Methyl-2-[[5-methyl-3-(2-methylallyl)-4-oxo-2-thiazolidinyl- iden]-hydrazono]-4-oxo-5-thiazolidinyl]-triisopropyl-silylether.
    .
    11. Pharmazeutische Präparate enthaltend zumindest eine Verbindung gemäss Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial.
    12. Pharmazeutische Präparate zur Behandlung neoplastischer Krank¬ heiten enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäss Anspruch 1 zusammen mit einer bedeutsamen Menge eines pharmazeutisch geeigneten Trägermaterials.
    13. Die in den Ansprüchen 1 bis 10 genannten Verbindungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
    14..Die in den Ansprüchen 1 bis 10 genannten Verbindungen als tumorhemmende Wirkstoffe.
    15. Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von neoplastischen Krankheiten.
    16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 , R2 , RJ , R* und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    1 2 3 worin R , R und R die unter Formel I angegebenen Bedeutungen
    4 haben, X ein Sauerstoffatom oder den Rest -OY zusammen mit R bedeutet und Y Wasserstoff oder einen Rest aliphatischen Charakters darstellt, mit einem den Rest R einführenden Reagens behandelt und, wenn erwünscht, gegebenenfalls vorhandene Isomerengemische in die einzelnen Isomeren auftrennt.
    17. Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass X in einer Verbindung der Formel II ein Sauerstoffatom darstellt und ein den Rest R einführendes Reagens eine Verbindung der Formel R-H (III) ist.
    18. Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass X in einer Verbindung der Formel II den Rest -OH zusammen mit R* bedeutet und ein den Rest R einführendes Reagens eine Verbindung der Formel R-Z (IV) ist, worin Z mit einer anorganischen oder organischen Säure verestertes Hydroxy darstellt.
    19. Verfahren gem ss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass X in einer Verbindung der Formel II den Rest -OY zusammen mit. R* be¬ deutet, Y einen aliphatischen Rest darstellt und ein den Rest R einführendes Reagens eine Verbindung der Formel R-Hal ist, worin Hai Chlor, Brom oder Iod bedeutet.
    20. Die nach dem Verfahren des Anspruchs 16 erhältlichen Ver¬ bindungen.
    21. Verbindungen der allgemeinen Formel
    1 2 3 worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X ein Sauerstoffatom bedeutet.
    FO 7.4 KB/ch*
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    法律状态:
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    1986-12-18| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
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    1987-06-10| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1986903186 Country of ref document: EP |
    1988-06-16| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1986903186 Country of ref document: EP |
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